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雙特異性抗體進入臨床試驗，有望同時治療多種神經(jīng)疾病

更新時間：2025-11-11 點擊次數(shù)：94次

帕金森?。≒D）和多系統(tǒng)萎-縮（MSA）等神經(jīng)退行性疾病都有一個共同特征：α-突觸核蛋白（α-Syn）在腦內(nèi)異常聚集，并在腦內(nèi)擴散誘導(dǎo)更多蛋白質(zhì)異常折疊，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，是治療神經(jīng)退行性疾病的重要靶標。近期，Sungwon An 等人[1]開發(fā)了一種新型雙特異性抗體——SAR446159，可以有效穿越血腦屏障（BBB），高選擇性地結(jié)合 α-Syn 聚集體，阻斷神經(jīng)元對 α-Syn 聚集體的攝取，在動物模型中展現(xiàn)出顯著的治療潛力。

圖 1：SAR446159 的作用機制示意圖

SAR446159 的特點與優(yōu)勢

SAR446159是一種雙特異性抗體，由兩部分組成：

1、1E4 抗體：高度選擇性結(jié)合 α-Syn 聚集體，尤其是 C 端區(qū)域；

2、Grabody B 腦穿梭載體：單鏈可變片段（scFv）靶向胰島素樣生長因子 1 受體（IGF1R），幫助抗體穿越血腦屏障。

研究發(fā)現(xiàn)：

SAR446159 對 α-Syn 聚集體的親和力比對單體高出 10 萬倍；

能有效識別 PD 和 MSA 患者腦組織中的病理性 α-Syn；

在人類 iPSC 中，能阻止神經(jīng)元攝取 α-Syn 并促進小膠質(zhì)細胞對聚集體的吞噬清除；

在老年小鼠模型中顯著減少 p-α-Syn（Ser129）表達；

在 PFF 誘導(dǎo)的小鼠模型中，顯著改善了動物的運動功能；

在大鼠和非人靈長類動物中表現(xiàn)出比 IE4 抗體更高的腦部暴露量。

α-Syn 聚集體誘導(dǎo)模型的時間線

模型建立：C57BL6 小鼠在 3 月齡時接受人源 α-Syn 預(yù)形成纖維（SPR-322）（5 μg/2.5 μL）單側(cè)紋狀體注射；

抗體治療開始時間：注射后 1 周開始每周一次的抗體治療；

行為學(xué)測試時間點：

?3 個月和 6 個月后進行行為學(xué)評估；

? 包括 Rotarod 轉(zhuǎn)棒測試和 Wire Hang 懸掛測試；

? 結(jié)果顯示未治療組行為學(xué)缺陷在 SPR-322 注射后 3 個月內(nèi)逐漸顯現(xiàn)，在 6 個月時達到明顯程度，包括運動協(xié)調(diào)性下降和肌肉力量減弱；而治療組（mSAR）在 6 個月時表現(xiàn)出顯著改善（轉(zhuǎn)棒測試：mSAR 治療組改善 40%；懸掛測試：mSAR 治療組改善 45%）。

研究意義與展望：

SAR446159 是首-個進入臨床試驗的「腦穿梭型」 α-Syn 抗體，具備以下優(yōu)勢：

高選擇性：靶向病理性聚集體；

高腦暴露：通過 IGF1R 介導(dǎo)穿越 BBB；

高安全性：未觀察到明顯副作用或炎癥反應(yīng)；

高治療潛力：在多個模型中展現(xiàn)出神經(jīng)保護作用。

目前，SAR446159 已進入 I 期臨床試驗（NCT05756920），未來有望成為帕金森病和其他突觸核蛋白病的疾病修飾療法。

本研究的關(guān)鍵環(huán)節(jié)得益于加拿大 StressMarq Biosciences 公司提供的優(yōu)質(zhì) α-Syn 系列產(chǎn)品，為抗體藥物 SAR446159 的療效與機制研究奠定了堅實可靠的實驗基礎(chǔ)。

具體應(yīng)用如下：

產(chǎn)品：

1. SPR-322

名稱：Human α-Synuclein Preformed Fibrils

用途：

• 建立帕金森病小鼠模型（C57BL6）；

• 注射劑量：5 μg / 2.5 μL per animal；

• 注射部位：紋狀體（Striatum）；

• 用于評估腦穿梭抗體 SAR446159 的長期療效；

• 行為學(xué)測試（轉(zhuǎn)棒和懸掛）數(shù)據(jù)均來自該模型。

2. SPR-321

名稱：Human α-Synuclein Monomer

用途：

• 表面等離子體共振（SPR）實驗中用于評估抗體對單體 α-Syn 的結(jié)合力；

• 與 SPR-322（聚集體）對比，驗證 SAR446159 對聚集體的高選擇性。

3. SPR-326

名稱：Alpha Synuclein A53T Mutant Preformed Fibrils (Type 1)

用途：

• 在體外神經(jīng)元存活實驗中，用于誘導(dǎo)細胞毒性；

• 濃度：35 μg/mL；

• 用于評估抗體對突變型 α-Syn 聚集體的保護作用。

4. SPR-322（再次引用）

用途擴展：

• 在人 iPSC 三系共培養(yǎng)體系中誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥；

• 濃度：10 μg/mL；

• 用于檢測抗體對炎癥因子的調(diào)控作用（如 IL-3、GM-CSF 等）。

5. SPR-322-ATTO594（熒光標記版）

名稱：Alpha Synuclein Pre-formed Fibrils: ATTO 594 (Type 1)

用途：

• 用于免疫熒光實驗，觀察抗體與 α-Syn 聚集體的共定位；

• 濃度：2 μg/mL；

• 結(jié)合抗體 SAR446159 或 1E4，觀察其在神經(jīng)元中的分布。

產(chǎn)品貨號	名稱	應(yīng)用場景
SPR-322	人源α-Syn聚集體	動物模型、行為學(xué)測試、炎癥誘導(dǎo)、免疫染色
SPR-321	人源α-Syn單體	SPR結(jié)合力測試
SPR-326	A53T突變型聚集體	神經(jīng)元毒性實驗
SPR-322-ATT0594	熒光標記聚集體	共定位免疫熒光實驗

StressMarq 所提供的 α-Synuclein 系列制品不僅覆蓋了從單體到聚集體、從野生型到突變型的多種形態(tài)，更在體內(nèi)外機制研究、結(jié)合特性驗證等多個關(guān)鍵環(huán)節(jié)展現(xiàn)出卓-越的性能和可靠性，顯著提升了本研究的數(shù)據(jù)質(zhì)量與結(jié)論說服力。

參考文獻

[1]. An S, McInnis JJ, Kim D, et al. A brain-shuttled antibody targeting alpha synuclein aggregates for the treatment of synucleinopathies. npj Parkinson’s Disease. 2025;11:254.

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雙特異性抗體進入臨床試驗，有望同時治療多種神經(jīng)疾病